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Jun 01, 2023

TDP

Nature (2023)Cite este artigo 3754 Acessos 55 Detalhes da Altmetric Metrics A montagem anormal da proteína 43 de ligação ao DNA TAR (TDP-43) em células neuronais e gliais caracteriza quase todos os casos de

Natureza (2023)Cite este artigo

3754 Acessos

55 Altmétrico

Detalhes das métricas

A montagem anormal da proteína 43 de ligação ao DNA TAR (TDP-43) em células neuronais e gliais caracteriza quase todos os casos de esclerose lateral amiotrófica (ELA) e cerca de metade dos casos de degeneração lobar frontotemporal (DLFT)1,2. Um papel causal para a montagem do TDP-43 na neurodegeneração é evidenciado por mutações missense herdadas dominantemente no TARDBP, o gene que codifica o TDP-43, que promove a montagem e dá origem à ELA e à FTLD3,4,5,6,7. Pelo menos quatro tipos (A – D) de FTLD com patologia TDP-43 (FTLD-TDP) são definidos por distribuições cerebrais distintas de TDP-43 montado e estão associados a diferentes apresentações clínicas de demência frontotemporal8. Mostramos anteriormente, usando microscopia crioeletrônica, que o TDP-43 se monta em filamentos amilóides na ELA e no FTLD-TDP9 tipo B. No entanto, as estruturas do TDP-43 montado em FTLD sem ALS permaneceram desconhecidas. Aqui relatamos as estruturas de microscopia crioeletrônica do TDP-43 montado dos cérebros de três indivíduos com o tipo mais comum de FTLD-TDP, tipo A. O TDP-43 formou filamentos amilóides com uma nova dobra que era a mesma entre os indivíduos, indicando que esta dobra pode caracterizar FTLD-TDP tipo A. A dobra se assemelha a um emblema em forma de chevron e é diferente da dobra em espiral dupla da ELA e do FTLD-TDP tipo B, estabelecendo que dobras de filamentos distintas do TDP-43 caracterizam diferentes condições neurodegenerativas. As estruturas, em combinação com a espectrometria de massa, levaram à identificação de duas novas modificações pós-traducionais do TDP-43 montado, citrulinação e monometilação do R293, e indicam que podem facilitar a formação de filamentos e observar variação estrutural em filamentos individuais. As estruturas dos filamentos TDP-43 do FTLD-TDP tipo A orientarão os estudos mecanísticos da montagem do TDP-43, bem como o desenvolvimento de compostos diagnósticos e terapêuticos para proteinopatias do TDP-43.

A proteína 43 de ligação ao DNA TAR (TDP-43) é uma proteína de ligação ao RNA expressa de forma ubíqua com diversas funções no processamento do RNA. Ele reside principalmente nos grânulos de ribonucleoproteínas nucleares, mas também sofre transporte nucleocitoplasmático para participar dos grânulos de ribonucleoproteínas citoplasmáticas10. A parte amino-terminal do TDP-43 inclui um domínio DIX (desgrenhado e axina), um sinal de localização nuclear e motivos de reconhecimento de RNA em tandem (RRMs). A parte carboxi-terminal compreende um domínio de baixa complexidade (LCD) intrinsecamente desordenado, que contém regiões enriquecidas em glicina, resíduos hidrofóbicos e glutamina e asparagina (Q/N). O domínio DIX, RRMs e LCD contribuem para a associação do TDP-43 com grânulos de ribonucleoproteína e RNA .

Na doença, o TDP-43 completo e os fragmentos C-terminais anormalmente truncados (CTFs) se reúnem e são onipresentes e fosforilados . Os conjuntos apresentam morfologias granulofilamentares, com diâmetros de 10–15 nm (refs. 9,12,13,14,15,16,17,18,19). Eles se ligam mal ao corante amiloidofílico tioflavina-S20. Estruturas de microscopia crioeletrônica (crio-EM) de TDP-43 montados dos córtices pré-frontal e motor de dois indivíduos com esclerose lateral amiotrófica (ELA) e degeneração lobar frontotemporal tipo B com patologia TDP-43 (FTLD-TDP) mostraram amiloide filamentos com dobra idêntica em formato de dupla espiral (dobra dupla espiral)9. O núcleo ordenado desses filamentos é formado pela metade N-terminal do LCD (G282 – Q360), com as regiões flanqueadoras formando uma camada difusa.

As estruturas do TDP-43 montado em outras condições neurodegenerativas eram desconhecidas. Um recente estudo crio-EM envolvendo quatro indivíduos com FTLD-TDP tipos A – D na ausência de ELA não encontrou filamentos amilóides de TDP-43 e relatou que filamentos de proteína transmembrana 106B (TMEM106B) caracterizam FTLD-TDP21. No entanto, outros estudos demonstraram que os filamentos TMEM106B se acumulam no cérebro humano de maneira dependente da idade em muitas condições neurodegenerativas, incluindo tauopatias e sinucleinopatias, bem como em indivíduos neurologicamente normais22,23,24,25.