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May 30, 2023

Avaliação antiplasmodial in vitro e in vivo do açúcar

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12228 (2023) Citar este artigo 203 Acessos 1 Altmetric Metrics detalhes Infecções por Plasmodium falciparum (Pf) resistentes a medicamentos são um grande fardo para o

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12228 (2023) Citar este artigo

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As infecções por Plasmodium falciparum (Pf) resistentes a medicamentos são um grande fardo para a população e para o sistema de saúde. O estabelecimento da resistência do Pf à maioria das terapias antimaláricas existentes complicou o problema, e o surgimento da resistência aos derivados da artemisinina é ainda mais preocupante. É cada vez mais difícil curar pacientes com malária devido à disponibilidade limitada de medicamentos antimaláricos eficazes, resultando numa necessidade urgente de tratamentos mais eficazes e acessíveis para erradicar esta doença. Aqui, novos análogos de nucleosídeos, incluindo híbridos de morfolino-nucleosídeo e derivados de nucleosídeos substituídos com tio, foram preparados e avaliados quanto à atividade antiparasitária in vitro e in vivo que levou a alguns resultados, especialmente conjugados de nucleosídeo-tiopiranosídeo, que são altamente eficazes contra as cepas Pf3D7 e PfRKL-9. em concentração submicromolar. Um derivado de adenosina e quatro análogos de nucleosídeos de pirimidina reduziram significativamente a carga parasitária em modelos de camundongos infectados com Plasmodium berghei ANKA. É importante ressaltar que não foi observada hemólise e citotoxicidade significativas em relação à linhagem celular humana (RAW) para os hits, sugerindo seu perfil de segurança. Pesquisas preliminares sugeriram que esses conjugados tioaçúcar-nucleosídeo poderiam ser usados ​​para acelerar o desenvolvimento de medicamentos antimaláricos e, portanto, merecem mais investigação.

A malária continua a ser uma preocupação de saúde global, com 247 milhões de infecções e 625.000 mortes em todo o mundo em 2021, principalmente entre crianças e mulheres grávidas1. A Região Africana da OMS é responsável por uma parte desproporcionalmente grande do fardo mundial da malária. A malária humana é causada por cinco espécies de protozoários parasitas transmitidos por mosquitos do género Plasmodium, dos quais o mais prevalente e mortal é o Plasmodium falciparum (Pf), responsável por cerca de 90% das mortes relacionadas com a malária2. Apesar das várias tentativas de controlo e erradicação da malária, a maioria dos países não conseguiu erradicar a doença3. A resistência aos medicamentos, a toxicidade, a falta de uma vacinação eficaz e a baixa eficiência dos medicamentos são factores que contribuem para isto4. A batalha contínua contra a resistência aos medicamentos do Plasmodium envolve a exploração e o desenvolvimento de uma ampla gama de terapêuticas5. A vacina actual utilizada para a prevenção da malária Pf, RTS, S/AS016, proporciona apenas uma protecção moderada, embora uma série de novas vacinas candidatas proporcione optimismo. Além disso, a utilização eficaz da quimioterapia de primeira linha, a Terapia Combinada com Artemisinina (ACT), está agora ameaçada pelo surgimento de resistência7.

Devido à falta de uma vacina e à crescente resistência aos medicamentos actuais, é extremamente importante desenvolver novos antimaláricos e, em particular, conceber candidatos a medicamentos com uma estrutura e mecanismo de acção diferentes dos da terapêutica actual8. Como os protozoários patogênicos não têm a capacidade de sintetizar purinas pela via de novo, eles dependem do resgate e da reutilização de purinas pré-formadas para desenvolvimento e proliferação. Possuem diversas enzimas que não são encontradas em mamíferos e podem ser utilizadas como alvos terapêuticos9. Os análogos de nucleosídeos e nucleotídeos estão entre a classe mais promissora de potenciais medicamentos antimaláricos porque podem atuar como inibidores tanto na via de novo para a biossíntese de nucleotídeos de pirimidina quanto na via de resgate para nucleotídeos de purina de Pf10. Os aciclonucleosídeos11, bem como os 5'-tionucleosídeos12 foram relatados como potentes inibidores de Pf. Heterociclos de nitrogênio saturados de seis membros, incluindo a morfolina, são elementos estruturais comuns de compostos antiplasmodiais .

Recentemente, desenvolvemos métodos sintéticos para a preparação de novos tipos de análogos de nucleosídeos modificados com carboidratos, que podem ser divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo inclui híbridos de morfolino-nucleosídeo compostos de unidade(s) de morfolino na extremidade 5' e um nucleosídeo ou 2'-desoxirribonucleosídeo na extremidade 3'15. O segundo grupo consiste em derivados de nucleosídeo configurados com configuração l-lyxo, d-xilo ou d-arabino contendo um substituinte ligado a sulfanilmetil em diferentes posições do anel furanose, que podem ser preparados por adição radical fotoiniciada de vários tióis em C4' , porção exometileno C3' ou C2' de nucleosídeos 16,17,18,19. Em relação ao grande potencial dos análogos de nucleosídeos11,12, bem como dos derivados contendo morfolina13,14 na terapia antimalárica, decidimos testar a atividade antiplasmodial dos tipos recentemente desenvolvidos de análogos de nucleosídeos. Os transportadores de nucleósidos desempenham um papel na absorção de certos compostos antimaláricos, incluindo a cloroquina. Esses transportadores facilitam o transporte de nucleosídeos e compostos semelhantes a nucleosídeos através da membrana plasmática do parasita. Foi sugerido que a cloroquina entra nos eritrócitos infectados por Plasmodium falciparum através de transportadores de nucleosídeos, que atuam como pontos de entrada do composto no parasita. Esse mecanismo de captação permite que a cloroquina atinja seu local alvo e exerça seus efeitos antimaláricos20.