Português
English
Français
Deutsch
Español
Italiano
日本語
한국어
Русский
Lar
Feb 07, 2024
Complexos de polipiridil de metal dinuclear e mononuclear (II) contra drogas
Malaria Journal volume 21, Artigo número: 386 (2022) Citar este artigo 1423 Acessos 2 Altmetric Metrics detalhes A malária continua sendo uma das doenças parasitárias mais virulentas e mortais do mundo,
Malaria Journal volume 21, Número do artigo: 386 (2022) Citar este artigo
1423 Acessos
2 Altmétrico
Detalhes das métricas
A malária continua a ser uma das doenças parasitárias mais virulentas e mortais do mundo, particularmente em África e no Sudeste Asiático. A ocorrência generalizada de cepas de Plasmodium falciparum resistentes à artemisinina na sub-região do Grande Mekong é alarmante. Isto prejudica as economias nacionais, além de ser um grande inconveniente no controlo e eliminação eficazes da malária em todo o mundo. É evidente que é urgentemente necessário um medicamento antimalárico eficaz.
Os complexos dinucleares e mononucleares de cobre(II) e zinco(II) foram sintetizados em solução etanólica e caracterizados por diversas medidas físicas (FTIR, análise elementar CHN, solubilidade, ESI-MS, UV-Visível, condutividade e momento magnético, e RMN) . A estrutura cristalina de raios X do complexo de dicobre (II) foi determinada. As atividades hemolíticas in vitro desses complexos metálicos foram avaliadas espectroscopicamente em sangue B +, enquanto a potência antimalárica foi realizada in vitro em Plasmodium falciparum 3D7 (Pf3D7) sensível a medicamentos e Plasmodium falciparum IPC5202 (Pf5202) resistente à artemisinina com corante fluorescente. . O modo de ação dos complexos metálicos foi conduzido para determinar a formação de espécies reativas de oxigênio usando corantes PNDA e DCFH-DA, despolarização JC-1 do potencial de membrana mitocondrial, inibição do proteassoma 20S da malária com lisado de parasita e estudos morfológicos usando manchas de Giemsa e Hoechst.
Os complexos de cobre (II) mostraram potência antimalárica contra Pf3D7 e Pf5202 na faixa submicromolar a micromolar. Os complexos de zinco (II) foram eficazes contra Pf3D7 com excelente índice terapêutico, mas encontraram resistência total contra Pf5202. Entre os quatro, o complexo dinuclear de cobre (II) foi o mais potente contra ambas as cepas. Os complexos de zinco (II) não causaram hemólise dos glóbulos vermelhos, enquanto os complexos de cobre (II) induziram aumento da hemólise com o aumento da concentração. Outros estudos mecanísticos de ambos os complexos de cobre (II) nas cepas Pf3D7 e Pf5202 mostraram indução de ERO, inibição do proteassoma da malária 20S, perda do potencial de membrana mitocondrial e características morfológicas indicativas de apoptose.
O dinuclear [Cu (phen) -4,4′-bipy-Cu (phen)] (NO3)4 é altamente potente e pode superar a resistência total aos medicamentos do Pf5202 em relação à cloroquina e à artemisinina. Os outros três complexos de cobre (II) e zinco (II) só foram eficazes contra o Pf3D7 sensível ao medicamento, sendo que este último não causou hemólise dos glóbulos vermelhos. Seu modo de ação envolve múltiplos alvos.
A OMS notificou cerca de 241 milhões de casos de malária em todo o mundo em 85 países endémicos, com mortes por malária estimadas em 627.000 em 2020 [1]. A situação é agravada pela disseminação da resistência aos medicamentos, mesmo à terapia combinada à base de artemisinina (ACT), e pelo surgimento independente de mutações kelch13, que é a causa da resistência à artemisinina [2]. Devido à crescente redução de mais membros no cocktail de medicamentos do ACT, como resultado da resistência aos medicamentos, existe uma necessidade urgente de descoberta de novos medicamentos antimaláricos.
O desenvolvimento de complexos metálicos é um projeto alternativo atraente de medicamentos devido às possibilidades estruturais e físico-químicas únicas que não podem ser alcançadas por moléculas orgânicas, e esses medicamentos antimaláricos metálicos oferecem uma solução potencial para a resistência aos medicamentos [3,4,5,6,7] . Entre quatro complexos catiônicos de ligantes mistos, (N-benzoil-N′,N′-di(2-hidroxietil)tioureato)(4,4′-di-tert-butil-2,2′-bipiridil)platina(II) o cloreto foi fortemente ativo contra cepas de malária sensíveis e resistentes à cloroquina [8]. Da lista de diferentes complexos metal-cloroquina, três dos seis testados mostraram maior atividade antimalárica contra a cepa de malária resistente à cloroquina [9]. Num outro estudo, a potência de um dos complexos de cobre (II) testados foi 32 vezes superior à da cloroquina e 260 vezes superior à de outro medicamento antiprotozoário, o toltrazuril, sugerindo complexos de cobre como bons candidatos [3]. Em comparação, um composto de chumbo [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(phen)][PF6] foi apenas menos de 2 vezes mais potente que a cloroquina em Pf3D7, uma cepa de Plasmodium falciparum sensível à cloroquina/artemisinina, mas foi não é tão bom quanto a cloroquina ou a diidroartemisinina contra a cepa resistente à artemisinina Pf5202 [7].