blog

Jun 27, 2023

As telas CRISPR decodificam as vias das células cancerígenas que desencadeiam a detecção de células T γδ

Nature (2023)Cite este artigo 431 Detalhes da Altmetric Metrics As células T γδ são potentes efetores anticancerígenos com potencial para atingir tumores de forma ampla, independentemente de neoantígenos específicos do paciente ou

Natureza (2023)Cite este artigo

431 Altmétrico

Detalhes das métricas

As células T γδ são potentes efetores anticancerígenos com potencial para atingir tumores amplamente, independentemente dos neoantígenos específicos do paciente ou da base do antígeno leucocitário humano1,2,3,4,5. As células T γδ podem detectar sinais de estresse celular conservados predominantes em células transformadas, embora os mecanismos por trás do direcionamento de células-alvo estressadas permaneçam pouco caracterizados. As células T Vγ9Vδ2 - o subconjunto mais abundante de células T γδ humanas4 - reconhecem um complexo proteico contendo butirofilina 2A1 (BTN2A1) e BTN3A1 (refs. 6,7,8), uma proteína de superfície celular amplamente expressa que é ativada por fosfoantígenos abundantemente produzidos por células tumorais. Aqui combinamos telas CRISPR de todo o genoma em células cancerígenas alvo para identificar vias que regulam a morte de células T γδ e a expressão da superfície celular BTN3A. As telas mostraram regulação multicamadas anteriormente não apreciada da abundância de BTN3A na superfície celular e desencadeamento de células T γδ através de transcrição, modificações pós-tradução e tráfego de membrana. Além disso, descobriu-se que diversas perturbações genéticas e inibidores que perturbam as vias metabólicas nas células cancerígenas, particularmente os processos de produção de ATP, alteram os níveis de BTN3A. Esta indução de BTN3A e BTN2A1 durante crises metabólicas depende da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Finalmente, a ativação de moléculas pequenas de AMPK em um modelo de linhagem celular e em organoides tumorais derivados de pacientes levou ao aumento da expressão do complexo BTN2A1-BTN3A e ao aumento da morte mediada pelo receptor de células T Vγ9Vδ2. Este mecanismo dependente de AMPK de regulação positiva do ligante induzido por estresse metabólico aprofunda nossa compreensão da vigilância do estresse das células T γδ e sugere novos caminhos disponíveis para aumentar a atividade anticancerígena das células T γδ.

Esta é uma prévia do conteúdo da assinatura, acesse através da sua instituição

Acesse a Nature e 54 outras revistas do Nature Portfolio

Obtenha Nature+, nossa assinatura de acesso on-line de melhor valor

$ 29,99 / 30 dias

cancelar a qualquer momento

Assine esta revista

Receba 51 edições impressas e acesso online

$ 199,00 por ano

apenas $ 3,90 por edição

Alugue ou compre este artigo

Os preços variam de acordo com o tipo de artigo

a partir de US$ 1,95

para US$ 39,95

Os preços podem estar sujeitos a impostos locais que são calculados durante a finalização da compra

Conjuntos de dados de sequenciamento para as duas telas e CUT&RUN estão disponíveis no repositório NCBI Gene Expression Omnibus (tela de cocultura, GSE192828; tela BTN3A, GSE192827; CUT&RUN, GSE226931). Arquivos IRF1 ChIP – seq fastq de extremidade emparelhada publicamente disponíveis foram baixados de ENCODE68,69: IRF1 K562 IP rep 1 (ENCFF031RWN, ENCFF031WIT), IRF1 K562 IP rep 2 (ENCFF602NSL, ENCFF071PWE) e entrada IRF1 K562 (ENCFF285JYI, ENCFF420KFM). Além disso, dados TCGA disponíveis publicamente foram utilizados para este estudo (//www.cancer.gov/tcga). Os dados de origem são fornecidos com este artigo.

O código de computador usado para analisar o conjunto de dados TCGA foi depositado em Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891).

Silva-Santos, B., Serre, K. & Norell, H. Células T γδ em câncer. Nat. Rev. 15, 683–691 (2015).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Sebestyen, Z., Prinz, I., Déchanet-Merville, J., Silva-Santos, B. & Kuball, J. Traduzindo células T gamadelta (γδ) e seus receptores em terapias com células cancerígenas. Nat. Rev. 19, 169–184 (2020).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Raverdeau, M., Cunningham, SP, Harmon, C. & Lynch, L. Células T γδ no câncer: uma pequena população de linfócitos com grandes implicações. Clin. Trad. Imunol. 8, e01080 (2019).

Artigo Google Acadêmico

Silva-Santos, B., Mensurado, S. & Coffelt, SB Células T γδ: efetores imunes pleiotrópicos com potencial terapêutico no câncer. Nat. Rev. Câncer 19, 392–404 (2019).